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山豆根百科

山豆根的肝毒性機制研究

來源:布莫中藥材種植專業合作社 日期:2019-04-27 浏覽:62

山豆根的肝毒性機制研究进展


【摘要】  近年來報道中草藥引起的急性肝損傷的病例占總的肝損傷病例數21. 5%。其根本原因,除了濫用、誤用中藥外,中草藥自身的不良反應也不能忽視。本文選取山豆根作爲論述目標。山豆根主既有抗腫瘤、抗炎、抑菌、保肝、增強免疫、清除自由基、抗心律失常、強心、降血壓等廣泛而確切的藥理活性,同時也可誘發肝毒性、神經毒性、胃腸道反應等多種毒副反應,嚴重限制了其臨床中卓越療效的發揮和應用。本文對它化學成分、藥理作用、毒性成分以及致肝損傷的毒性特點及機制等方面進行綜述,加強對山豆根致肝毒性的了解。

【關鍵詞】  山豆根;肝毒性;機制

1. 山豆根簡介

1.1 山豆根概述

山豆根(Sophora tonkinensis Gapnep)为豆科槐属蔓生性矮小灌木植物越南槐的干燥根及根茎,主产于广西、贵州等地,多为野生,又名山大豆根,广豆根、柔枝槐、苦豆根及黄结等[1] 。山豆根的藥用功效始載于唐代《開寶本草》,味苦性寒,具有瀉火解毒,消腫利咽、止痛殺蟲的功效,主治火毒蘊結、咽喉和齒龈腫痛等症狀[2],近代臨床常用于治療咽喉腫痛、牙龈腫痛、濕熱黃疽、濕熱帶下、心律失常等症[3]

1.2 山豆根的主要化學成分

1.2.1 生物堿

生物堿是山豆根主要活性成分,也是其药效的物质基础。从山豆根分离得到生物堿类成分 20 多种,总生物堿 1. 34% ~ 1. 88% ,以苦参碱型、金雀花碱型、奥豆碱型(鹰爪豆碱型)和羽扇豆碱型为主,其中最常见的是羽扇豆(1upin)类生物堿,又称喹诺里西啶(quinolizidine) [4],還有少量的臭豆堿[5]、金雀花碱、N-甲基金雀花碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐氨、槐醇、( - )-14β-乙酸基苦参碱、( + ) - 14α-乙酸基苦参碱类生物堿[6-8]

1.2.2 黃酮類

其次,山豆根中含有黄酮、二氢黄酮、异黄酮、查耳酮和紫檀素类黄酮化合物,其中以二氢黃酮類化合物最为丰富。目前从该植物中分离得到的黄酮有高丽槐素、红车轴草苷、柔枝槐酮、柔枝槐素、紫檀素、槲皮素、染料木素、山槐素、光甘草酚、芒柄花素、金雀异黄素、槐酮、槐定、槐多色烯、sopho-ra flavone A,sophora flavone B,baying 等[9-11]。部分化合物報道有一定的抗腫瘤、抗菌和抗潰瘍等活性。

1.2.3 三萜及其他成分

山豆根含三萜及三萜皂苷,多为齐墩果烯型,个别为羽扇豆烷型,还含有香豆素、酚性化合物、氨基酸和多糖等成分,多糖组分有 8 种,分别为 SSa-1,SSa-2,SSa-3,SSa-4,SSb-1 FA,SSb-2,SSb-3,SSc-l,它们分属于淀粉、类淀粉、半纤维素、果胶,其中淀粉的含量最多,其次为果胶类多糖[12-14]。除此之外,还含有对羟基苯甲酸、大黄素甲醚以及大黄素等成分 。

1.3 山豆根藥理學作用[15-22]

有抗腫瘤、抗炎、抑菌、保肝、增強免疫、清除自由基、抗心律失常、強心、降血壓等廣泛而確切的藥理活性。

 

2.山豆根的毒副作用

2.1 毒性成分[23]

據報道山豆根的毒性主要是由于其所含的苦參堿(占0.4%)、氧化苦参碱、金雀花碱、槐果碱等生物堿(结构见图一),即毒性成分主要是其所含的生物堿部分,可能具有DA受體阻滞作用。其非生物堿部分无明显毒性反应。山豆根水提物、醇提物以及生物堿都含有生物堿部分,均具有一定的毒性反应。三种提取物的中毒表现均相似,而非生物堿部分未表现。

 

山豆根毒性成分化学结构式

山豆根毒性成分化学结构式



圖一:山豆根毒性成分化學結構式

 

2.2山豆根的毒副反應:

以急性肝毒性、神經毒性、胃腸道反應爲主,此外還可引起呼吸系統、心血管系統毒性等。引起毒副反應的主要原因是用藥量過大。

2.2.1 急性肝毒性[24-26]

孙蓉等采用经典的急性毒性实验方法比较了山豆根全组分、水提组分、醇提组分、总生物堿提取物对小鼠的急性毒性,发现急性毒性大小顺序依次是总生物堿提取物、水提组分、全组分、醇提组分。主要毒性症状是烦躁、多动、呼吸急促、抽搐。杨倩等进一步考察了山豆根对小鼠肝功能的影响,结果发现,小鼠单次灌胃一定剂量的山豆根水提组分或醇提组分可造成急性肝毒性损伤,并呈现明显的“量--毒”關系。

2.2.2 其他毒副反應[27]

山豆根能使胆碱能自主神经系统兴奋,并对胃肠遭有较强的刺激作用,引起胃肠功能紊乱。现代研究表明苦参碱有烟碱样作用,能使胆碱能自主神经系统兴奋,中枢神经系统麻痹,呼吸肌麻痹,胃肠道平滑肌收缩,胃肠蠕动加快,唾液腺、汗腺等分泌增强,瞳孔缩小,神经肌肉接头阻滞,从而出现头昏呕吐、呼吸急促、呼吸暂停、发绀、出汗、步态不稳、惊厥、呼吸停止等症状,轻者一般不会出现心血管系统症状,严重中毒時可引起心慌、心率加快、血压下降等症状。。此外,山豆根所含的金雀花碱有强毒性,能反射性地兴奋呼吸中枢和血管运动中枢,使呼吸急促,心跳加快,血压升高。

2.3毒副作用的臨床表現[28-31]

山豆根的毒性是可逆的,停藥後可恢複。山豆根可以抑制呼吸中樞,可引起藥物性帕金森氏綜合征。人服用12g山豆根即産生惡心、嘔吐等不良反應,服用60g中毒死亡。臨床主要中毒症狀有惡心、嘔吐、頭暈、眼花、惡寒、冒汗及惡心嘔吐,重則四肢麻木、劇烈頭疼、呼吸急促、腹脹、全身肌肉顫動,手足抽搐痙攣,繼而昏迷、口唇發給、瞳孔散大、呼吸衰竭死亡。有人認爲山豆根可損害基底節神經核而類帕金森綜合征樣症狀,山豆根引起的中毒性腦病屬于遲發性運動障礙。山豆根能麻痹呼吸中樞運動神經,大劑量引起呼吸衰竭,可能是引起山豆根中毒死亡的原因。

 

3.山豆根肝毒性的毒性特點

3.1早期變化特征

在山豆根致肝损伤早期變化特征研究中,初步认为血清总胆汁酸(TBA),外周血miR-29la-spmiR-142-sp,血清谷氨酞胺、谷氨酸,尿液a一酮戊二酸、玻拍酸、丙氨酸、乙酞乙酸和N一乙酞谷氨酸可在早期提示肝損傷。

3.2山豆根肝毒性的時--效關系[32]

山豆根急性毒性時--效關系的研究显示:随给药剂量增加、给药時间延长,山豆根水提组分和醇提组分对小鼠的肝毒性损伤逐步加重。表现为肝细胞肿大,变性坏死,炎症细胞的浸润,肝脏指数谷丙转氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)均显著升高,肝体比值升高,病理检查均显示肝细胞不同程度的损伤。实验显示山豆根单次大剂量给药可加重肝脏负荷,造成肝脏病理损伤,并呈现一定的時--效關系,肝毒性损伤程度与给药剂量呈现一定的剂量依赖相关性,停药后,部分病理改变不可逆。临床运用山豆根時应把握好剂量,防止剂量过大造成肝损伤。

3.3 山豆根的肝毒性機制

目前比較公認的中藥肝損傷機制爲:自由基過氧化反應引發的過氧化損傷;鈣失衡和細胞膜損傷;細胞色素 P450 酶代謝激活;細胞凋亡所誘發的一系列損傷。其中氧化損傷機制是中藥致肝毒性損傷的第一大機制,也是引起肝損傷的主要機制。有研究結果表明連續多次給予山豆根水提組分、醇提組分導致小鼠肝毒性損傷的途徑與過氧化損傷機制及炎症細胞因子有關。也有研究表明:山豆根致肝損傷涉及衆多基因表達的改變,其中與肝髒脂質代謝穩態相關的PPAR信號通路與其密切相關,可能是其致肝損傷的機制之一。

3.3.1山豆根肝細胞損傷與氧化應激反應[33]

氧化應激是細胞損傷的常見途徑。超氧化物歧化酶(SOD, 丙二醛(MDA),谷胱甘肽( GSH)等均爲這個系統的重要成員。其中GSH特別重要,除了能直接同自由基反應外,還可作爲谷胱甘肽S-轉移酶(GST)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)GSH相關酶的底物,GST可催化GSH與有毒親電物質結合,GSH-Px能还原已生成的有机羟过氧化物。山豆根在产生毒性自由基的同時,對抗氧化系統也有不同程度的抑制作用。研究顯示,給予山豆根後, ①使 SODGSH- Px 等體內的自由基清除劑活性下降,致使清除超氧化物能力下降,機體産生大量自由基,破壞了肝髒內氧化系統與抗氧化系統平衡,導致細胞凋亡。②通過血中 MDA 量增加,使线粒体氧化磷酸化功能受损,能量生成障碍。线粒体功能受损時,又通过单价渗漏产生更多的 O2-,自由基生成過多,從而造成肝細胞不可逆性損傷。③通過降低低分子清除劑 GSH 含量,使之抗氧化和整合解毒作用降低。③使具有自由基結構的NO 含量增加,並影響體內合成 NO 的關鍵酶 NOS,導致自由基生成過多造成肝毒性。

3.3.2 山豆根肝細胞損傷與炎症細胞因子[34]

常見的與炎症反應相關的細胞因子有細胞間粘附分子TNF-α,ICAM-1)。TNF-α既能直接損傷肝細胞,又能參與肝髒炎症、肝細胞再生等病理生理過程,TNF-α水平與肝髒疾病的嚴重程度呈正相關。TNF-α還可誘導單核細胞和巨噬細胞産生IL-6,能促進ICAM-1的表達。ICAM-1是非常重要的免疫細胞,識別與特異性免疫及炎症效應的黏附分子。ICAM-1表達可介導中性粒細胞通過內皮細胞全層,遷移至肝實質細胞,釋放蛋白酶和反應性氧原子,造成肝細胞損傷。實驗表明,山豆根可使肝髒中TNF-α水平升高,並使肝組織ICAM-1的表達增強,通過炎症反應加重肝細胞的損傷,最後導致肝損傷。

3.3山豆根致肝細胞損傷與的PPAR信號通路[35-40]

肝髒作爲能量代謝的中樞器官,在脂類代謝中起著十分重要的作用,主要包括TG代谢、胆固醇及其酯的代谢、磷脂和糖脂代谢。在脂代谢过程中,有大量的蛋白酶、受體、轉錄因子等参与其中,同時它们又受一些信号转导途径的调控,形成了复杂而精细的调控网络,以维持细胞乃至整个机体的脂代谢平衡。

3.3.1脂代謝的信號轉導途徑

有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)信號轉導途徑,肝X受體(LXRs)信號轉導途徑,固醇調節元件結合蛋白(sterol regulatory element binding protei nsSREBPs)信號轉導途徑,其中,PPARs信號轉導途徑和LXRs信號轉導途徑的激活均與RXR有關。PPAR被配體激活後,與9一順式視黃酸類x(RXR)受體聚合爲二聚體後,通過與靶基因啓動子上遊特異的DNA反應元件一過氧化物酶體增殖物反應元件(peroxisomeproliferator response elementPPRE)相互作用而發揮轉錄調控作用 LXRs被配體激活後,與细胞核受體超家族成员中的类视黄醇x受體(retinoid X receptorRXR)結合形成異二聚體LXRsRXR,異二聚體通過與靶基因中LXR反應元件(LXR response elementLXRE)的特定核苷酸序列結合來調節基因的轉錄

3.3.3.2 關于RXR

RXR是一个非常重要的、参与多种基因轉錄活性调控的核受體。RxR能与伙伴核受體结合,正向调控MRP2基因mRNA轉錄 MRP2是含有ATP結合域的轉運蛋白基因,表達于肝細胞膜的小管面或頂端面,將細胞內的物質排出到毛細膽管。RXR表達增強能增加膽汁酸向膽管的排泄,引起膽汁酸對膽管的毒性。另外,RxR能与尼醇受體(FXR)形成二聚體,調節肝細胞內的膽汁酸的濃度。此外,FXR又能調節膽固醇7d羟化酶(cholesterol 7dhydroxylaseCYP7A1)[1710 CYP7A1屬于細胞色素P450酶類,特異性的存在于肝髒,催化膽固醇代謝經典途徑的限速步驟反應 CYP7A1基因表达显著增高時,胆汁酸的生成增加,胆管中胆汁酸浓度增高,容易继发性损伤胆管和胆道上皮细胞,引起胆管炎、胆汁淤积。超负荷胆汁酸还可诱导肝细胞凋亡或坏死。

3.3.3.3 相關結論

基因檢測結果提示在山豆根肝組織中RXR顯著上調,其通過PPARs信號轉導通路,能引起下遊cyp7a1基因表達上調、LPL基因下調,從而引起脂質代謝紊亂,肝細胞膽汁酸濃度增高,血管中血脂升高。基因芯片的檢測結果也顯示山豆根給藥後能引起肝髒糖代謝和脂代謝異常,進一步驗證山豆根所致肝損傷與脂質代謝紊亂相關。

4. 結語

山豆根是一味传统中药,研究表明其具有抗肿瘤、抗心律失常、抗炎抑菌、保肝降酶等生理活性,同時容易诱发急性肝中毒、神經毒性、胃腸道反應,此外還可引起呼吸系統、心血管系統毒性等已有多種山豆根相關制劑應用于臨床,如複方山豆根顆粒劑、複方山豆根注射液、複方山豆根口服液、複方山豆根片、複方山豆根散、複方山豆根沖劑等,主要用于慢性乙型肝炎、心律失常、胃潰瘍和炎症(尤其是婦科炎症)等疾病的治療。由于山豆根存在明顯“量--毒”關系,提示臨床用藥要嚴格遵醫囑,根據病患實際情況應用,做到合理用藥。雖然山豆根的部分致肝毒性機制已被發現,但其許多藥理機制還不是特別明朗,還有待進一步研究並應拓寬對其他活性成分的研究。

 



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